本文全面介紹了過(guò)熱水滅菌的原理，從驗證的角度系統分析了過(guò)熱水滅菌的優(yōu)勢與可實(shí)現性，為制藥用水系統的滅菌工藝提供了一個(gè)很好的選擇。
制藥用水在藥品生產(chǎn)和生物技術(shù)*域應用廣泛，純化水與注射用水的質(zhì)量直接影響著(zhù)藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。中G、歐盟和美G藥典對制藥用水的微生物限度有著(zhù)嚴格的要求，其中純化水的微生物限度為不超過(guò)100CFU/ml；高純水和注射用水的微生物限度為不超過(guò)10CFU/100ml。2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GMP）要求：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生。
制藥用水儲存與分配系統會(huì )不斷滋生微生物，掌握純化水和注射用水系統的細菌生長(cháng)規律將有助于企業(yè)合理確認制藥用水系統的消毒或滅菌周期。制藥用水系統中微生物負荷發(fā)展的趨勢可由“細菌生長(cháng)曲線(xiàn)”（圖1）間接反映，它是將少量的單細胞微生物純種接種到一定容積的液體培養基后，在適宜的條件下培養，定時(shí)取樣測定細胞數量繪制而成的一條曲線(xiàn)，該曲線(xiàn)以細胞增長(cháng)數目的對數為縱坐標，以培養時(shí)間為橫坐標。
過(guò)熱水滅菌的原理
注射用水儲存與分配系統的過(guò)熱水滅菌程序主要分為4個(gè)階段（如圖2）：
（a）注水階段：在罐體內注入一定體積的注射用水，一般以30%~40%罐體液位為宜；
（b）加熱階段：?jiǎn)?dòng)循環(huán)系統，利用雙板管式換熱器將儲存與分配系統中的注射用水從80℃加熱到121℃；
（c）滅菌階段：121℃溫度下維持30min，并確保罐體溫度、回水管網(wǎng)溫度和呼吸器滅菌溫度均需達到121℃才能開(kāi)始計時(shí)；
（d）冷卻階段：開(kāi)啟冷卻水控制程序，循環(huán)注射用水按預定速度降溫**設定溫度。
與純蒸汽滅菌相比，過(guò)熱水滅菌有如下優(yōu)點(diǎn)：
采用工業(yè)蒸汽為熱源，無(wú)需另外制備純蒸汽；
滅菌過(guò)程中，無(wú)需考慮**低點(diǎn)冷凝水的排放問(wèn)題，高壓過(guò)熱水循環(huán)流經(jīng)整個(gè)系統，不會(huì )發(fā)生冷凝水排放不及時(shí)引起的滅菌死角；
采用注射用水系統已有的維持80℃高溫循環(huán)用雙板管式換熱器進(jìn)行系統升溫，節省項目投資且操作非常方便；
當系統用點(diǎn)較多或冷用點(diǎn)采用全自動(dòng)sub-loop設計時(shí)，過(guò)熱水消毒優(yōu)勢更加明顯；
過(guò)熱水滅菌時(shí)，注射用水罐體內氣相為高壓飽和純蒸汽，可有效實(shí)現注射用水儲罐呼吸器的在線(xiàn)滅菌。
“氣蝕現象”是過(guò)熱水滅菌時(shí)經(jīng)常發(fā)生的一種工程現象，其主要特征為泵腔內葉輪發(fā)生空轉并發(fā)出巨大的“嗡嗡”聲。“氣蝕現象”的危害非常大，在氣泡凝結破裂的同時(shí)，液體質(zhì)點(diǎn)以很高的速度填充空穴，在此瞬間產(chǎn)生很強烈的水擊作用，并以很高的沖擊頻率打擊金屬表面，沖擊應力可達幾百**幾千個(gè)大氣壓，沖擊頻率可達每秒幾萬(wàn)次，經(jīng)過(guò)一段時(shí)期之后，金屬就會(huì )產(chǎn)生疲勞，金屬表面開(kāi)始呈蜂窩狀，隨之應力更加集中，葉片出現裂縫和剝落。誘導輪可有效預防注射用水儲存與分配系統發(fā)生“氣蝕現象”，它是一種安裝于泵軸前端類(lèi)似螺旋槳的裝置。
過(guò)熱水滅菌的應用
高溫對微生物有明顯的致死作用，不同類(lèi)型的微生物對高溫的抵抗力不同，當環(huán)境溫度超過(guò)微生物生長(cháng)的**高溫度范圍時(shí)，微生物很容易死亡；超過(guò)的溫度越多，或在高溫條件下滅菌時(shí)間越長(cháng)，微生物死亡的越快。
為保證純化水和注射用水的質(zhì)量始終符合藥典的微生物限度要求，制藥用水儲存與分配系統需實(shí)現定期消毒或滅菌，以便有效降低整個(gè)系統的微生物荷載。世界衛生組織藥品標準**委員會(huì )第39次技術(shù)報告在《附錄三 制藥用水系統》中規定：為抑制微生物的增長(cháng)，過(guò)熱水與純蒸汽可用于系統的周期性的消毒或滅菌。
過(guò)熱水滅菌是一種典型的熱力滅菌法，其原理是利用高溫高壓的過(guò)熱水進(jìn)行滅菌處理，可殺滅一切微生物，包括細菌繁殖體、真菌、原蟲(chóng)、藻類(lèi)、病毒和抵抗力更強的細菌芽孢。與純蒸汽滅菌一樣，過(guò)熱水滅菌可引起細胞膜的結構變化、酶鈍化以及蛋白質(zhì)凝固，從而使細胞發(fā)生死亡。
制藥用水分配系統推薦采用專(zhuān)業(yè)的三維設計軟件進(jìn)行框架模塊化設計并指導組裝。模塊化設計有可利于實(shí)現工廠(chǎng)性能測試（FAT）、節省占地面積、美觀(guān)大方且便于操作，完全符合美GASME BPE的設計理念。制藥用水過(guò)熱水滅菌的分配框架系統主要由如下元器件組成：帶變頻控制的輸送泵、換熱器及其加熱/冷卻調節裝置、取樣閥、隔膜閥、管道管件、溫度傳感器、壓力傳感器、電導率傳感器、TOC在線(xiàn)監測儀器、備壓閥及其配套的集成控制系統（含控制柜、I/O模塊、觸摸屏、有紙記錄儀等），圖3是筆者實(shí)踐的一個(gè)典型的過(guò)熱水滅菌分配框架系統。
小結
當前，現代工業(yè)大發(fā)展提出越來(lái)越苛刻的節能、環(huán)保、安全等要求，體現當代科學(xué)技術(shù)水平的制藥用水產(chǎn)品進(jìn)入一個(gè)全面發(fā)展的歷史新時(shí)期。過(guò)熱水滅菌法已成為制藥行業(yè)非常成熟的熱力滅菌法，隨著(zhù)我G新版GMP和新版藥典的正式頒布，我G制藥行業(yè)對制藥用水系統設計、安裝和水質(zhì)質(zhì)量等方面的要求更加嚴格，過(guò)熱水滅菌法將在G內制藥用水系統中得到更加廣泛地推廣和應用。
